这么多年科普下来，大家都逐渐接受了一个观点C反应蛋白(CRP)增高不等于细菌感染。

其理由很简单尽管在统计学上，CRP越高则越可能是细菌感染；但这是一个概率上的可能性大小问题，而并非「是或非」(yes or no)的问题。最终判断是否为细菌感染，还得依靠病史、体征。一言蔽之，CRP的帮助不大。

但有些特殊情况是必须依靠CRP。不管是否有症状，定期测CRP来筛查是否细菌、真菌感染。CRP一旦增高，立即影像学检查找寻感染灶，在必要时应经验性使用抗菌治疗！

不对，这跟你平常科普的不一样呀。不是应该根据症状、体征等等来判断疾病吗？

注意普适性与特殊性

科普说的是绝大多数人，是普适状态。但这点不适合有免疫缺陷的人。比如，慢性肉芽肿病(chronic granulomatous disease, CGD)人。

CGD带来易感染倾向、炎症和肉芽肿形成。它是一种先天免疫缺陷性疾病。在过去叫「儿童期致命性肉芽肿疾病」，当时很少有病人活到10岁以上。在今天规范诊疗下，平均存活已可超40岁。

CGD为细胞吞噬功能障碍疾病中的一种。吞噬功能障碍导致容易有细菌、真菌、奇生虫感染。但不影响对病毒的抵抗力。

一，慢性肉芽肿病常见吗？

在美国，CGD的发生率约为1/200,000例活产。该病主要累及男性，原因在于多数基因突变为X-连锁。欧美研究发现其发生率在不同种族和族群间几乎相同。但中国没有相关流行病学调研数据。所以中国的发病情况是不清楚的。

经典的CGD病人因为反复感染而能在早期（2.5岁到3岁）被识别诊断。但不排除有医生不认识该病而延迟诊断的可能性。，常染色体隐性遗传CGD的症状相对较轻，相对易延迟诊断。

二，慢性肉芽肿病的发病机制？

吞噬细胞用NADPH氧化酶来产生活性氧。致使NADPH氧化酶复合体的其中一个亚单位缺失或功能失活的基因突变，都会引起CGD。

装配完整的NADPH氧化酶是一个5个蛋白的复合体。

• gp91phox与细胞膜结合的二聚体之一。占了欧美CGD大部分（约65%-70%）。X-连锁。
• p22phox与细胞膜结合的二聚体之一。占了欧美CGD不到5%。常染色体隐性遗传。
• p47phox细胞质溶胶因子之一。占了欧美CGD的25%。
• p67phox细胞质溶胶因子之一。占了欧美CGD不到5%。
• p40phox细胞质溶胶因子之一。很少数。

中国CGD病人的病理机制特征不详。

CGD不影响对病毒的抵抗力

三，慢性肉芽肿病的临床表现

CGD患者容易有细菌或真菌引起的反复或严重感染。可以带来伤口愈合异常、易腹泻、易有感染性皮炎、易有结核感染（包括卡介苗接种后易感染）。

还容易有各种器官的炎症性（肉芽肿）病变、生长迟缓、慢性肺疾病和自身免疫疾病。但却不易带来癌症。

炎症性（肉芽肿）病变可累及

1，消化道食管狭窄、胃出口梗阻、结肠炎。

2，泌尿系统包括输尿管和尿道狭窄、膀胱肉芽肿和膀胱炎；

3，其他脏器视网膜、肝脏、肺和骨。

体格检查见肝肿大、脾肿大或淋巴结炎。

特殊表现McLeod综合征。

编码Kell血细胞抗原系统的基因(XK)位于Xp21，非常靠近编码gp91phox的基因。这导致出现「相邻基因疾病」，即有X-连锁的CGD和McLeod综合征。

McLeod综合征棘红细胞增多症，以及红细胞Kell血型抗原表达水平较低或缺失[即Kell(-)]。这可能导致贫血、肌酸磷酸激酶升高，以及迟发型周围和中枢神经系统表现。

所有X-连锁CGD患者都应该检测是否有Kell抗原。对于检测结果为阴性的患者，病历中应该记录这一信息且这些患者应佩戴医用识别佩饰说明如果他们需要输血的话必须给予Kell(-)血液。

四，慢性肉芽肿病的易感染部位及形式

• 肺炎更常见细菌性肺炎，包括肺脓肿、脓胸和肺门淋巴结肿大。
• 脓肿(皮肤、组织和器官)肛周/直肠周、肝脏、牙龈/口腔、胃肠、耳。
• 化脓性淋巴结炎
• 骨髓炎
• 菌血症/真菌血症
• 浅表皮肤感染(蜂窝织炎/脓疱疮)

五，慢性肉芽肿病的感染病原体

来自美国的研究提示主要有曲霉菌种、金黄色葡萄球菌、洋葱伯克霍尔德菌群(假单胞菌属)、诺卡尔菌属。

在中国，卡介苗、结核杆菌、非结核分枝杆菌可能是主要的病原体之一。尤其是接种卡介苗后常见渗出性皮肤损害，但也可见全身播散性改变。

所有接种卡介苗后出现播散改变者都要小心有CGD

六，如何诊断慢性肉芽肿病？

当发现孩子有反复或严重的细菌或真菌感染后，则应怀疑CGD；

当怀疑CGD时，可测试中性粒细胞功能。目前主要有2个检测

1，二氢罗丹明123试验（Dihydrorhodamine 123 test ，DHR）采用流式细胞分析法测试。可区分CGD携带者中吞噬细胞有氧化酶和没有氧化酶的亚组，并可识别出gp91phox和p47phox的缺陷。还可定量分析严重或者不严重病人。该方法的敏感性和特异性都较高。

2，氮蓝四唑试验（Nitroblue tetrazolium test，NBT）最早、最广为人知的CGD实验室检查。但易漏诊，且受操作者主观性影响较大。

进一步可免疫印迹法测特定蛋白来做确诊试验。当测到p47phox或p67phox蛋白即说明有相关病。但注意很难区分gp91phox缺陷和p22phox缺陷。因为这两个蛋白表达是相互依赖的。测这两蛋白时往往提示缺失，但其真实情况未必如此。

基因检测可以协助预测未来风险度。因为编码gp91phox的基因(CYBB)有两种突变形式

1，错义突变。即用一个错误的氨基酸取代了一个正确的氨基酸，但保留整个蛋白合成；

2，无义突变。即用一个终止密码子替换一个氨基酸导致蛋白截短，并通常没有蛋白合成。

无义突变导致DHR活性完全丧失，存活艰难。而错义突变往往还有轻微的DHR阳性，其存活情况更好。

七，如何治疗慢性肉芽肿病？

CGD的常规治疗包括如下内容

1，针对感染的预防性治疗；

2，针对急性感染的治疗；

3，针对炎症性病变的治疗。

针对感染的预防性治疗可以减少了CGD死亡率。

针对感染的预防性治疗包括

预防性抗微生物治疗、并联合免疫调节治疗。美国常用三联疗法

• 抗细菌药复方磺胺甲噁唑(trimethoprim-sulfamethoxazole, TMP-SMX）。基于TMP成分，5mg/(kg·d)。
• 抗真菌药伊曲康唑口服溶液（溶液为最佳剂型）。采用5mg/kg，一日1次，最大剂量为200mg；
• 干扰素-γ进行免疫调节IFN-γ(50μg/平方米），皮下注射，一周3次。但在感染急性期不应使用。该治疗在欧洲尚未被普遍推行。

因为不是体液免疫缺陷，预防性治疗时不应有免疫球蛋白注射。也应避免接种卡介苗。

针对急性感染的诊疗

早期识别并治疗是关键。

1，明确的CGD病人应定期随访红细胞沉降率或C反应蛋白。当两者显著升高提示应寻找隐性感染。

2，一旦有炎症指标增高，医生应该积极查体、影像学检测（CT、MRI）等来明确是否有感染和感染灶。

3，在没有危及生命的感染时，我们应积极获取感染病原体资料，然后根据病原学数据来选择合理抗菌治疗。在可能危及生命时，不宜等待病原学结果而经验性抗菌治疗；结果出来后再调整方案。

针对炎症性肉芽肿的治疗

通常采用口服糖皮质激素治疗CGD炎症；采用硫唑嘌呤啶协助减量激素。柳氮磺吡啶对肠道炎症有益。其他药物可能也有益。比如粒细胞集落刺激因子(granulocyte colony-stimulating factor, G-CSF)、环孢素、沙利度胺、英夫利昔单抗等。

针对CGD的非常规治疗

造血干细胞移植（HCT）是目前肯定的治愈疗法。，不进行移植也可对CGD患者进行很好的治疗。，是否进行HCT的决定取决于预后、是否有供者可用、是否有条件进行移植，以及患者/家庭偏好。

基因治疗的临床试验进行中。结果有差异。尚未真正进入临床普遍采用。

八，生活上的注意事项

减少感染风险是关键。减少去有感染性疾病高风险地区、勤快洗手、保证洁净的食物、饮水等有益。家人里一旦确证CGD，应积极筛查，从而避免接种卡介苗。

参考资料

1，Primary Immunodeficiency Diseases Definition, Diagnosis, and Management（第2版）

2，Uptodate临床顾问