学者发文：首次阐述衰老速率差异背后的遗传机
北京时间11月9日，中科院上海神经所蔡时青课题组在国际顶级期刊《自然》发表长文，第一次阐述了个体衰老速率差异背后的遗传机制。通过秀丽隐杆线虫，他们筛选出两种自然发生的遗传基因rgba-1和npr-28。这两种基因一经“联手”，如同“阀门开关”，会通过减少线粒体未折叠蛋白反应（UPRmt），来调低秀丽隐杆线虫的交配能力，加快衰老速度。
根据2016年底的数据，中国60岁以上的老年人口已达2.3亿，占总人口16.7%。其中，有18.3%的老年人口为失能或半失能。蔡时青课题组的研究成果或可为“健康老龄化”提供科学层面的“抓手”。
“这篇论文是有价值的机制性案例，阐述了遗传性变异是如何调节基于年龄的衰老。遗留的一个主要挑战是需要确定在人体上是不是也存在这样的情况。”美国佐治亚理工学院生命科学学院助理教授PatrickMcGrath评论道。
由于此次发现的NPR-28受体属于G蛋白偶联受体，大约40%的现代药物都以此作为靶点。这意味着，如果在人体上也被证实，能改善和年龄相关的衰老的药物将有望开发出来。
发现rgba-1
过去30年间，人类在寻找长寿的秘密上孜孜不倦，陆续发现了不少与长寿相关的基因。但科学家发现，长寿和健康老龄化由不同的机制所调控。有没有基因手中“握着”那根控制因年龄引起的衰老之“线”呢？
蔡时青课题组成为了回答了这个问题的人。
他们找来各地10种不同的野生型秀丽隐杆线虫，分析它们在不同生长期的功能性状，比如交配、喉咙吞咽、移动。秀丽隐杆线虫是科学界研究衰老问题时的“宠儿”，因其寿命仅两周，个体小，成为理想的模式生物。
分别观察这10种野生型线虫后，研究人员发现，它们在衰老速率上确有差异。于是，研究人员决定从最具深远意义的交配行为着手，看看能不能有所突破。
蔡时青课题组先做了猜想在交配行为上退化比较慢的线虫会不会含有更高水平的合成酶BAS-1？这并不是凭空设想。在2014年的另一篇论文中，蔡时青课题组报告过，在N2野生型秀丽隐杆线虫中，用于合成五羟色胺和多巴胺的BAS-1酶调控着因衰老引起的交配能力后退。
于是，研究人员从10种野生型线虫中挑选出N2型和CB4856型。在成年后第一天，两种野生型的交配能力接近，记为约100%。等到第七天，N2型的交配能力不及5%，而CB4856型仍在40%以上。
研究人员将N2型和CB4856型进行杂交，对其“子嗣”进行分析，的确发现含有更多的BAS-1酶。接着，他们将杂交的“子嗣”和N2型回交8次。通过全基因组测序，他们从回交生成的线虫身上提取出了一段328KB、来自CB4856型的基因片段。提炼后，经过实验验证，研究人员锁定了一个基因，将其命名为“rgba-1（regulatory-gene-for-behavioural-ageing-1）”。
被锁定的rgba-1基因的职责是编码蛋白和信号肽，而这被认为是神经肽的前体物质。神经肽存在于神经组织，参与神经系统功能调节。难道与年龄有关的行为衰退把谜底藏在了神经系统？rgba-1基因编码产生的神经肽会去向哪里？
寻找“前因”和“后果”
在动手寻找神经肽的去向之前，蔡时青课题组先解决了它来自哪儿的问题。
借用绿色荧光蛋白，研究人员发现，rgba-1基因在神经胶质细胞和肠细胞中都有“踪影”。经过实验，他们进一步确认，调控着线虫交配能力衰退速率的神经肽是来自神经胶质细胞的。神经胶质细胞的作用主要是支撑和滋养神经元细胞。
那么，神经肽游走的下一个“驿站”是谁？怎样一步步完成调控衰老速率的任务？
通过RNA干扰技术，研究人员从28种可能的神经肽受体基因中筛选出了名为“npr-28”的基因。这种基因会编码产生一种G蛋白偶联受体，并影响着BAS-1酶的水平。一旦敲除npr-28基因，N2型线虫就能有效地改善与年龄有关的交配能力衰退。
一系列复杂的实验之后，研究人员确认，神经胶质细胞上的rgba-1基因会编码产生4种神经肽，但仅有一种会能激活多巴胺能神经元和羟色胺能神经元上的NPR-28受体，形成通路。
不过，这一通路还没有到达“目的地”，仍需借助SIR-2.1蛋白之力，减少线粒体未折叠蛋白反应。此前，科学家已经认定，SIR-2.1蛋白是线粒体未折叠蛋白反应的调节器，而该反应和长寿相关。至此，rgba-1-npr-28通路如何调控衰老速率的“路线图”绘制完毕。
，基于进化树等分析，研究人员认为，秀丽隐杆线虫rgba-1和npr-28基因所在的基因组区段受到正向选择。